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复旦大学附属华山医院董强教授领衔的一项多中心随机对照研究证实金阁莱银杏内酯注射液能有效改善急性缺血性卒中患者神经功能缺损的程度和临床结局——

银杏制剂“金阁莱”夯实循证证据

时间:2019-04-18 来源:中国中医药报6版 作者:任壮 黄心

  4月11日在江苏南京举办的百裕制药金阁莱最新循证医学研究成果新闻发布会上,中华医学会神经病学分会副主任委员、复旦大学附属华山医院神经内科主任董强教授介绍了“动脉粥样硬化卒中抗血小板治疗的探索”临床研究成果。该项目于2016年4月开始,全国61家三甲医院参与研究。研究证实,金阁莱银杏内酯注射液能有效改善急性缺血性卒中患者神经功能缺损的程度和临床结局。

  “‘金阁莱’可有效改善动脉粥样硬化型脑卒中患者神经功能缺损的程度,改善临床结局,对患者28天终点事件(死亡/卒中复发)有改善趋势,在患病早期使用效果更好,能明显改善患者的预后,对于中重度患者来说,使用金阁莱银杏内酯注射液的治疗效果明显优于对照组。”

破解笼状分子结构 开启银杏内酯分子时代

  银杏制剂是经典的植物药,进入多国多个疾病的指南,也是全球第一大植物药。四川省中医药科学院院长赵军宁介绍说,“20世纪60年代,德国人开始研发银杏叶制剂,此后银杏制剂纷纷进入市场,广泛应用于心脑血管疾病及人类抗痴呆和抗衰老治疗。2017年全球银杏制剂销售额已超过100亿美元”。

  银杏内酯“笼状分子”结构曾是开发银杏制剂的瓶颈和障碍。“日本中西香尔教授最早发现银杏内酯类化合物独特的笼状分子结构”。百裕制药董事长孙毅介绍,银杏内酯类化合物具有独特笼状分子结构,结合1个叔丁基和6个五元环,包括1个螺壬烷和1个四氢呋喃环,以及3个内酯环,2个五元碳环以螺环的形式链接在一起,其余的环以稠合的方式链接,形成一个刚性笼状的特殊立体化学结构。银杏内酯类化合物这种特殊结构,给人工合成带来了极大的困难,获取高纯度的笼状分子结构的原料,一度成为银杏制剂开发的世界性技术难题。

  据介绍,1999年百裕制药研发团队首次通过银杏叶绿体基因组学研究的方法,应用高通量基因测序技术从数万个基因中筛选出参与银杏内酯类化合物合成的26个基因,为银杏叶活性物质的生物合成、鉴定和遗传改良奠定了基础。2011年,百裕制药依靠独特的36步专利助溶工艺,精制出纯度高达99%的白果内酯和银杏内酯原料,破解了银杏内酯产业化的关键技术难题,生产出世界上第一个银杏内酯类分子复方药物——银杏内酯注射液,开启了银杏制剂的银杏内酯分子时代。

  南京中医药大学校长胡刚教授介绍称,“金阁莱”由48%的白果内酯和51%银杏内酯ABC组成,两类成分既有协同也有互补,体现了中医药的整体观。前期系统的临床基础研究证明,银杏内酯注射液具有靶向于神经损伤的多元病理机制,对于脑卒中病理机制,即可以针对神经血管单元网络,具有神经元保护、胶质细胞保护及血管保护;针对神经损伤级联反应,具有阻断级联反应的多个关键环节的作用。而PAF靶点在脑卒中急性期通过抗血小板聚集、改善血管功能、抗氧化应激、抗凋亡等作用减轻神经损伤,在脑卒中恢复期通过改善血管功能、抗炎症反应、改善细胞免疫功能、改善细胞修复能力达到促进功能重建的作用。

循证医学研究证实 “金阁莱”安全有效

  “董强教授牵头的这项研究成果进一步夯实了‘金阁莱’的循证医学证据,解决了急性缺血性脑卒中未满足的临床需求”。孙毅介绍,实际上自从2011年“金阁莱”上市以来,百裕制药就一直在开展临床有效性和安全性的循证医学研究。2003~2004年开展的“金阁莱”III期临床研究证实:对入组7天~180天的脑梗塞患者,总有效率高达90.5%;“金阁莱”IV期3652例临床研究证实:不良反应发生率仅0.8%;“金阁莱”534例药物经济学评价证实:该产品具有更节约的治疗经济性。目前,由西京医院神经内科主任赵钢教授等领衔开展的“‘金阁莱’联合阿替普酶静脉溶栓治疗急性缺血性卒中的临床研究”正在有序进行中。

  百裕制药的银杏内酯注射液项目整体居于国内领先水平。由中国药科大学教授王广基院士担任组长的“金阁莱”成果评价组一致认为,百裕制药在银杏DNA条形码标准序列、叶绿体基因组和分子鉴别标准、高纯度银杏内酯产业化关键技术、原药材(银杏叶)-原料药(银杏内酯)-成药(银杏内酯注射液、银杏滴丸)全产品链生产过程质控体系等达到国际领先水平。

  “今后将加快推进银杏内酯注射液新适应症的深度开发,以银杏内酯注射液为基础,打造各种银杏技术产业平台,尤其要逐步建设神经内科专业产品群,加速科研成果产业化。”孙毅董事长介绍,百裕制药正在构建首席科学家团队以及综合性、开放性的创新药物研发孵化平台,致力于攻克银杏内酯萜类化合物的全合成技术。(任壮 黄心)

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